Στις αρχές του 1923, ένα χρόνο μετά το θάνατο του πατέρα του, η οικογένειά του σχεδόν καταστράφηκε οικονομικά εξαιτίας της αστάθειας στη μετεπαναστατική περίοδο. Την ίδια περίοδο, ο Ντμίτρι προσβλήθηκε από φυματίωση, μία πάθηση που θα τον επηρέαζε στην υπόλοιπη ζωή του.
Για την αποφοίτησή του από το Ωδείο (1925) συνέθεσε την 1η Συμφωνία. Η επιτυχία του έργου ήταν μεγάλη και του προσέφερε παγκόσμια αναγνώριση, ήδη, από την ηλικία των 19 ετών. Η πρεμιέρα του έργου δόθηκε στις 12 Μαΐου 1926 από τη Φιλαρμονική του Λένινγκραντ (όπως είχε μετονομαστεί από το 1924 η Αγία Πετρούπολη), υπό τη διεύθυνση του Νικολάι Μάλκο.
Το 1927 έγραψε τη 2η Συμφωνία, έπειτα από παραγγελία για τις εκδηλώσεις εορτασμού της δέκατης επετείου της Οκτωβριανής Επανάστασης. Καθώς έγραφε το έργο αυτό, παράλληλα ξεκίνησε την όπερα «Η Μύτη», η οποία βασιζόταν στην ομώνυμη ιστορία του Γκόγκολ και σατίριζε τη σοβιετική γραφειοκρατία. Το 1929 η όπερα επικρίθηκε για «φορμαλισμό» από τη σοβιετική ομοσπονδία μουσικών.
Στις αρχές της δεκαετίας του ’30 αφιερώθηκε στη σύνθεση της όπερας «Η λαίδη Μάκμπεθ του Μτσενσκ». Η πρώτη της εκτέλεση έγινε στις 22 Ιανουαρίου 1934 στο Λένινγκραντ και δύο μέρες μετά στη Μόσχα, γνωρίζοντας επιτυχία και κομματική αποδοχή. Γράφτηκε ότι υπήρξε «αποτέλεσμα της γενικότερης επιτυχίας του σοσιαλιστικού οικοδομήματος και της σωστής πολιτικής του Κόμματος» και ότι μια τέτοια όπερα «θα μπορούσε να έχει γραφτεί μόνο από σοβιετικό συνθέτη, μεγαλωμένο μέσα στο καλύτερο κομμάτι της παράδοσης της σοβιετικής κουλτούρας». Τα δύο επόμενα χρόνια η φήμη και η δημοτικότητα του συνθέτη αυξάνονταν και το έργο του δεχόταν επαίνους από κριτικούς και κοινό.
Το αν ο Στάλιν ενοχλήθηκε από τις φιλελεύθερες θέσεις της όπερας, από τον πρωτοποριακό χαρακτήρα της μουσικής ή από την αυξανόμενη δημοτικότητα του Σοστακόβιτς, παραμένει αδιευκρίνιστο, όπως και φράση που αποδίδεται σ’ αυτόν «Κάποιος πρέπει να τον σταματήσει». Η εκστρατεία δυσφήμησης, που ήταν υποκινούμενη από τον ίδιο τον Στάλιν, ξεκίνησε με μια σειρά επιθέσεων εναντίον του συνθέτη στην εφημερίδα «Πράβδα» και συγκεκριμένα στις 28 Ιανουαρίου με ένα άρθρο υπό τον τίτλο «Σύγχυση αντί Μουσικής, που καταδίκαζε το έργο ως φορμαλιστικό.
Οι παραστάσεις διακόπηκαν αμέσως και ο συνθέτης τους επόμενους μήνες κοιμόταν ντυμένος, με μια βαλίτσα κάτω από το κρεβάτι, για να είναι έτοιμος σε περίπτωση σύλληψής του από την αστυνομία. Επιπλέον, κυριεύθηκε από κατάθλιψη και σκέψεις αυτοκτονίας, οι οποίες εμφανίζονταν κατά διαστήματα σε όλη τη διάρκεια της ζωής του. Οι παραγγελίες έργων άρχισαν να αραιώνουν και το εισόδημά του μειώθηκε δραματικά. Το μόνο αντιστάθμισμα στις απογοητεύσεις εκείνων των καιρών ήταν η γέννηση της κόρης του Γκαλίνα και του γιου του Μαξίμ.
Εκείνη την εποχή, επίσης, ο Σοστακόβιτς έγραψε και το πρώτο από τα κουαρτέτα εγχόρδων του (1935). Τα έργα «μουσικής δωματίου» τού επέτρεπαν να πειραματίζεται και να εκφράζει ιδέες, οι οποίες δεν θα γίνονταν αποδεκτές στα περισσότερο δημόσιου χαρακτήρα συμφωνικά κομμάτια του. Τον Σεπτέμβριο του 1937 άρχισε να διδάσκει σύνθεση στο Ωδείο της Μόσχας, το οποίο του παρείχε κάποια οικονομική ασφάλεια.
Με το ξέσπασμα του πολέμου μεταξύ Σοβιετικής Ένωσης και Γερμανίας το 1941, ο Σοστακόβιτς αρχικά παρέμεινε στο Λένινγκραντ και στη διάρκεια της πολιορκίας της πόλης έγραψε τα τρία πρώτα μέρη της περίφημης 7ης Συμφωνίας του (της επονομαζόμενης «Συμφωνίας του Λένινγκραντ»).
Την άνοιξη του 1943 ο Σοστακόβιτς μετακόμισε οικογενειακώς στη Μόσχα. Εκεί παρουσίασε την 8η Συμφωνία, ένα έργο σκοτεινό και βίαιο, που αντί να υμνεί τη νικηφόρα έκβαση του πολέμου, εκφράζει το πένθος για τις μεγάλες απώλειες. Αυτό είχε ως αποτέλεσμα την απαγόρευσή της ως το 1960. Αντιθέτως, η 9η Συμφωνία (1945) είναι μια ειρωνική παρωδία, η οποία κάθε άλλο παρά ικανοποιούσε την απαίτηση προς αυτόν για έναν «ύμνο της νίκης».
Το 1948 ο Σοστακόβιτς καταγγέλθηκε και πάλι για φορμαλισμό, στο πλαίσιο του «δόγματος Ζντάνοφ». Τα περισσότερα από τα έργα του απαγορεύτηκαν, πιέστηκε να μετανοήσει δημόσια και η οικογένειά του στερήθηκε τα προνόμιά της. Σύμφωνα με μαρτυρία του φίλου του σκηνοθέτη και ηθοποιού Γιούρι Λιουμπίμοφ, «περίμενε για τη σύλληψή του κάθε βράδυ στην πόρτα του ασανσέρ, έτσι ώστε τουλάχιστον να μην αναστατωθεί η οικογένειά του». Τα επόμενα χρόνια δούλευε σε τρία επίπεδα: έγραφε κινηματογραφική μουσική για να «πληρώνει το νοίκι», έργα που στόχευαν στην εξασφάλιση «της επίσημης απενοχοποίησης και επανένταξής του» και σε σοβαρά έργα «για το συρτάρι».
Ο θάνατος του Στάλιν το 1953 αποδείχτηκε το σημαντικότερο βήμα για την επίσημη αποκατάσταση του Σοστακόβιτς, η οποία επισφραγίστηκε με τη 10η Συμφωνία του, με το άγριο και δραματικό δεύτερο μέρος της να θεωρείται ότι είναι μουσικό πορτρέτο του ίδιου του Στάλιν. Μαζί με την 5η και την 7η, αποτελεί μία από τις δημοφιλέστερες συμφωνίες του συνθέτη.
Το έτος 1960 σηματοδότησε άλλη μια κρίσιμη καμπή στη ζωή του Σοστακόβιτς: την προσχώρησή του στο Κομμουνιστικό Κόμμα. Το γεγονός αυτό έχει ερμηνευτεί ποικιλοτρόπως, είτε ως ένδειξη συμμόρφωσης και αφοσίωσης, είτε ως σημάδι δειλίας, είτε ως αποτέλεσμα πολιτικής πίεσης. Από τη μια, είναι γεγονός ότι ο κομματικός μηχανισμός, τώρα πλέον ήταν λιγότερο καταπιεστικός απ’ ό,τι πριν από το θάνατο του Στάλιν. Από την άλλη, ο γιος του θυμάται τον πατέρα του να κλαίει ύστερα από το γεγονός και να λέει στη σύζυγό του Irina ότι τον είχαν εκβιάσει. Το 1962 ο Σοστακόβιτς επέστρεψε στο προσφιλές του θέμα του αντισημιτισμού, στη 13η Συμφωνία (γνωστή ως «Μπάμπι Γιάρ»), σε ποίηση Γιεβγένι Γεφτουσένκο, όπου μνημονεύει το ολοκαύτωμα των Εβραίων κατά τον Β’ Παγκόσμιο Πόλεμο.
Ο Σοστακόβιτς σε πολλούς τομείς κατατρυχόταν από εμμονές: σύμφωνα με την κόρη του ήταν «μανιακός με την καθαριότητα». Συντόνιζε όλα τα ρολόγια στο διαμέρισμα. Συχνά έστελνε κάρτες στον εαυτό του για να ελέγχει πόσο καλά λειτουργούσε η ταχυδρομική υπηρεσία. Όταν ήταν καλοδιάθετος, ο αθλητισμός ήταν η βασική του ψυχαγωγία, αν και προτιμούσε να είναι θεατής ή κριτής από το να παίζει (ήταν διαιτητής ποδοσφαίρου). Επίσης, απολάμβανε να παίζει χαρτιά, κυρίως πασιέντζα.
Από τα μέσα τις δεκαετίας του ’60 αυξήθηκαν τα προβλήματα υγείας του: έπασχε από φλεγμονή του νωτιαίου μυελού, η οποία οδήγησε σε σταδιακή παράλυση του δεξιού χεριού, και το 1966 έπαθε ένα πρώτο έμφραγμα. Το 1967 έσπασε το πόδι του και από τότε κάθε χρόνο περνούσε αρκετούς μήνες στο νοσοκομείο. Στα ύστερα έργα του (κυρίως στα τελευταία κουαρτέτα και στη 14η Συμφωνία) διαφαίνεται ο προβληματισμός του για το θέμα του θανάτου.
Πέθανε στις 9 Αυγούστου 1975 από καρκίνο των πνευμόνων. Κηδεύτηκε (με πολιτική κηδεία) και τάφηκε στη Μόσχα. Η επίσημη ανακοίνωση δεν δημοσιεύτηκε στην «Πράβδα», παρά μόνο τρεις ημέρες μετά το θάνατό του, επειδή το κείμενο έπρεπε να ελεγχθεί και να γίνει αποδεκτό από τον ίδιο τον Μπρέζνιεφ.
Θεωρείται ότι τα μεγαλύτερα έργα του είναι οι 15 συμφωνίες του και τα 15 κουαρτέτα εγχόρδων. Το έργο του, επίσης, περιλαμβάνει όπερες, 6 κοντσέρτα (για πιάνο, βιολί και βιολοντσέλο) και πολλή κινηματογραφική μουσική. Η μουσική του Σοστακόβιτς αποκαλύπτει την επίδραση πολλών από τους συνθέτες που θαύμαζε: τον Μπαχ, τον Μπετόβεν, τον Μάλερ και τον Μπεργκ. Από τους Ρώσους συνθέτες, εκτιμούσε κυρίως τους Μουσόργκσκι, Προκόφιεφ και Στραβίνσκι.