Στα γράμματα εμφανίζεται σε ηλικία 14 ετών, με το πεζοτράγουδο «Ο πόνος της μάνας». Αναφέρεται στο θάνατο ενός ναυτικού, τον οποίον ξέβρασαν τα κύματα στις ακτές των Φιλιατρών και είναι επηρεασμένο από τα μανιάτικα μοιρολόγια που άκουγε στο Γύθειο. Σε ηλικία 16 ετών διορίζεται στη Νομαρχία Μεσσηνίας, κατόπιν διαγωνισμού και παράλληλα εκδηλώνει ζωηρό ενδιαφέρον για το γυναικείο ζήτημα. Το 1920 χάνει, σε διάστημα σαράντα ημερών, τον πατέρα και τη μητέρα της.

Το 1921 μετατίθεται στη Νομαρχία Αθηνών και παράλληλα εγγράφεται στη Νομική Σχολή του Πανεπιστημίου Αθηνών. Στην υπηρεσία της θα γνωρίσει τον συνάδελφο και ομότεχνό της Κώστα Καρυωτάκη και μεταξύ τους θα αναπτυχθεί ένας σφοδρός έρωτας, που θα κρατήσει λίγο, αλλά θα παίξει καθοριστικό ρόλο στη ζωή και το έργο της.

Συναντήθηκαν για πρώτη φορά τον Ιανουάριο του 1922, όταν η Πολυδούρη ήταν 20 χρονών και ο Καρυωτάκης 26. Εκείνη είχε δημοσιεύσει κάποια πρωτόλεια ποιήματα, εκείνος είχε εκδώσει δύο ποιητικές συλλογές, τον «Πόνο των ανθρώπων και των πραμάτων» (1919) και τα «Νηπενθή» (1921), και είχε ήδη κατακτήσει την εκτίμηση ορισμένων κριτικών και ομοτέχνων του.

Το καλοκαίρι του 1922 ο Καρυωτάκης μαθαίνει ότι έχει προσβληθεί από σύφιλη, νόσημα τότε ανίατο και κοινωνικά στιγματισμένο. Το ανακοινώνει πρώτα στην αγαπημένη του και της ζητά να χωρίσουν. Εκείνη, του προτείνει να παντρευτούν χωρίς να κάνουν παιδιά, αλλά ο Καρυωτάκης είναι πολύ περήφανος για να δεχθεί τη θυσία της. Εκείνη πάλι αμφιβάλλει για την ειλικρίνειά του, νομίζει ότι η αρρώστια του είναι πρόφαση για να την απομακρύνει από κοντά του.

Στη διάρκεια του 1924 μπαίνει στη ζωή της ο δικηγόρος Αριστοτέλης Γεωργίου, άρτι αφιχθείς εκ Παρισίων. Είναι νεαρός, ωραίος και πλούσιος. Θα τον αρραβωνιαστεί στις αρχές του 1925, αν και στην καρδιά της σιγοκαίει ο έρωτάς της για τον Καρυωτάκη.

Παρά την αφοσίωση του αρραβωνιαστικού της, η Μαρία Πολυδούρη δείχνει να μην μπορεί να συγκεντρωθεί σοβαρά σε καμιά δραστηριότητα. Χάνει τη δουλειά της στο Δημόσιο από τις αλλεπάλληλες απουσίες της κι εγκαταλείπει τη Νομική. Φοιτά στη Δραματική Σχολή του Εθνικού Θεάτρου, προλαβαίνει μάλιστα να εμφανισθεί ως ηθοποιός σε μία παράσταση.

Το καλοκαίρι του 1926 διαλύει τον αρραβώνα της και φεύγει στο Παρίσι. Σπουδάζει ραπτική, αλλά δεν κατορθώνει να εργαστεί, επειδή προσβάλλεται από φυματίωση. Επιστρέφει στην Αθήνα και συνεχίζει τη νοσηλεία της στο νοσοκομείο «Σωτηρία», όπου μαθαίνει για την αυτοκτονία του πρώην εραστή της Κώστα Καρυωτάκη. Τον ίδιο χρόνο κυκλοφορεί την πρώτη της ποιητική συλλογή με τίτλο «Οι τρίλλιες που σβήνουν» και το 1929 τη δεύτερη, με τίτλο «Ηχώ στο Χάος». Η φυματίωση τελικά θα την καταβάλει και θα αφήσει την τελευταία της πνοή στην Κλινική Χριστομάνου τα ξημερώματα της 29ης Απριλίου 1930.

Η Μαρία Πολυδούρη ανήκει στη λογοτεχνική γενιά του ’20, που καλλιέργησε το αίσθημα του ανικανοποίητου και της παρακμής. Ο έρωτας και ο θάνατος είναι οι δύο άξονες γύρω από τους οποίους περιστρέφεται η ποίησή της. Είναι μεστή από πηγαίο λυρισμό που ξεσπά σε βαθιά θλίψη και κάποτε σε σπαραγμό, με εμφανείς τις επιδράσεις από τον Καρυωτάκη και τα μανιάτικα μοιρολόγια. Οι συναισθηματικές και συγκινησιακές εξάρσεις της Πολυδούρη καλύπτουν κάποιες φορές τις τεχνικές αδυναμίες και της στιχουργικές ευκολίες της ποίησής της. Η Μαρία Πολυδούρη άφησε και δύο πεζά έργα: Το «Ημερολόγιο» της και μια ατιτλοφόρητη νουβέλα, με την οποία ανελέητα σαρκάζει το συντηρητισμό και την υποκρισία της εποχής της.

Τα «Άπαντα» της Μαρίας Πολυδούρη κυκλοφορούν από τις εκδόσεις «Αστάρτη», σε επιμέλεια Τάκη Μενδράκου. Ο συγγραφέας και ποιητής Κωστής Γκιμοσούλης έγραψε μία μυθιστορηματική βιογραφία της Μαρίας Πολυδούρη, που κυκλοφορεί από τις εκδόσεις «Κέδρος» με τον τίτλο «Βρέχει Φως». Ποιήματά της έχουν μελοποιήσει Έλληνες συνθέτες «κλασικοί», «έντεχνοι» και «ροκ». Ενδεικτικά αναφέρουμε τους Μενέλαο Παλλάντιο, Κωστή Κριτσωτάκη, Νίκο Μαμαγκάκη, Γιάννη Σπανό, Νότη Μαυρουδή, Δημήτρη Παπαδημητρίου, Μιχάλη Κουμπιό, Στέλιο Μποτωνάκη και το συγκρότημα «Πληνθέτες».